基于肠促胰素的血糖控制：今后 50 年的发展

肠即刻大肠素在（Incretin）是一类在食常为营养素常为质焦虑下，由十二指肠内排泄细胞核化学合成排泄的甲状腺素在，可通过即刻进β细胞核的大肠岛素在排泄、减缓α细胞核不适当的大肠升糖素在排泄、抑止胃排空及减缓血糖等多个间接地直接参与机体低血糖数学模型通气。

在以年前的十年里头，基于肠即刻大肠素在的外科切除本品，都有大肠高低血糖素在样肽 1（GLP-1）甲状腺素在减缓关键作用和二肽基肽酶（DPP-4）肽，强化了对 2 型号哮喘的整体管理。以外的外科切除选取都有长效 GLP-1 甲状腺素在减缓关键作用、GLP-1 化学化学合成和框架大肠岛素在以一般而言分之一组合成的融合抗生素以及皮下激活的可一直输注 GLP-1 甲状腺素在减缓关键作用的微型号渗透阀门。

期望，吗啡或诱发 GLP-1 化学化学合成有确实视为普通人。此外，吗啡即刻 GLP-1 排泄剂如通过 G 细胞核催化甲状腺素在、核法尼醇 X 甲状腺素在（FXR）以及 G 细胞核催化胆汁酸抑制甲状腺素在（TGR5）以外仍在研究成果阶段。

GLP-1 与其它胃肠甲状腺素在如 YY 肽、大肠高低血糖素在、胃泌素在、依赖性即刻大肠岛素在（GIP）、肠即刻大肠酶肽、大肠泌素在，毛细血管活性肠肽（VIP）以及输卵管腺苷酸环化酶抑制肽（PACAP）的结合确实增高 GLP-1 提高低血糖和BMI的现像。基于肠即刻大肠素在外科切除在其它层面的分析方法也受到更为多的关切，如 1 型号哮喘、糖葡萄糖异常、高血压、多囊卵巢遗传性、非酒精性碳水化合常为性肝病（NAFLD）和非酒精性碳水化合常为性肝炎（NASH）、甚至神经神经性病变等全面性。

因此，在期望几年基于肠即刻大肠素在的外科切除确实并不一定局限于 2 型号哮喘。这篇文章是 Diabetologia 周刊「期望 50 年」文艺活动华尔街日报新作当中的一篇，以纪念活动 Diabetologia 周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻大肠素在外科切除的「年前世和命中注定」

基于肠即刻大肠素在外科切除的拓展是降糖新本品框架研究成果非常尝试且很强传奇色彩的例子。在体内研究成果当中推断单单，吗啡和注射后大肠岛素在排泄的增高量各不相同，随后推断单单这一情况的或许是肠即刻大肠素在 GIP 和 GLP-1 的关键作用。实证化学合成和制备了这些肽甲状腺素在并通过注射至 2 型号哮喘患儿，由此推断单单了 GLP-1 的降糖活性。其后，DPP-4 肽被断定为提高减缓 GLP-1 的有效间接地。

现在，有各不相同种类号的 DPP-4 肽可以应用于，尽管其结构和药代动力学或多或少歧异，但这些阴离子的药效学连续性和临床研究大体相似。各种 GLP-1 化学化学合成已采行各不相同的延长模式（如交换、碳水化合常为酸侧链、共价催化大分子以及制备基于微球的缓效抗生素）。

举例来说，GLP-1 化学化学合成可以分作短效（主要操控餐后低血糖）和长效（24 每隔具备活性、主要操控短时间低血糖及减少餐后低血糖不稳定性）两种抗生素。各不相同 GLP-1 化学化学合成和 DPP-4 肽的连续性使得基于肠即刻大肠岛素在的外科切除更为为定制。

基于肠即刻大肠素在外科切除的期望：以外并不一定所需认单单的

GLP-1 甲状腺素在减缓关键作用层面最近的拓展主要集当中在长效抗生素（即每周或更为长时间注射一次）和更为加便捷的给药系统设计及注射笔设备。以外，各种一周一次 GLP-1 甲状腺素在减缓关键作用仍然被引进或东南面临床研究实验阶段。鉴于其外科切除窗平坦，界定为降糖效用和胃十二指肠副关键作用密切关系的平衡，相对现有的阴离子，期望的长效 GLP-1 甲状腺素在减缓关键作用大幅度提高治果而副关键作用减少似乎不太确实。

其它都有皮下激活的微型号渗透阀门，并不一定所需月份 6 个月或更为长时间释放艾塞那肽。另外，有些东欧国家有 GLP-1 化学化学合成和框架大肠岛素在以一般而言分之一融合的组合成剂。这种融合抗生素与个别阴离子相对优势在于整体上能更为好地操控代谢物血红细胞核（HbA1c）且较 GLP-1 甲状腺素在减缓关键作用单药外科切除羞耻副关键作用注意到所部更为低。

与研发长效阴离子/抗生素的拓展趋势一般来说应，有利于揭示其外科切除前瞻性甚至短效 GLP-1 化学化学合成对于操控餐后低血糖也将视为旅游者。期望阴离子的核素较短效抗生素更为短仅 1 ~2 h，这些阴离子确实作为长效 GLP-1 甲状腺素在减缓关键作用或化学化学合成对框架大肠岛素在外科切除的补充。短效 GLP-1 化学化学合成的一个缺点是羞耻和呕吐的注意到所部更为高。以外，一周一次的吗啡 DPP-4 肽也正在研究成果当中。

基于肠即刻大肠素在外科切除的期望：以外还不曾认单单的

给药的新间接地

注射 GLP-1 并不一定所需完全使低血糖恢复正常，且 GLP-1 化学化学合成很强极强的提高血糖现像，但皮射仍必须使许多患儿低血糖恢复正常。经过DPP-4 肽外科切除，HbA1c

其它给药法则都有：诱发抗生素，但肺当中 GLP-1 的局部增殖现像确实平均束这种法则；食道或直肠给药，以年前仍然或多或少揭示，但不太确实在临床研究实践当中分析方法；GLP-1 直接踏入体内循环系统设计（如腹腔或注射）的给药间接地在期望确实所需有利于揭示。

增强减缓 GLP-1 排泄是期望值得揭示的思路。以外针对十二指肠 L 细胞核 G 细胞核催化甲状腺素在（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路仅仅并不一定所需操控低血糖，但操控低血糖有效的阴离子有效性再加。其它选取都有营养素预负荷，主要是细胞核质所含。事实上，节食切除后减缓 GLP-1 含量增高了平均 5 – 10 倍，这强烈支持焦虑减缓 GLP-1 排泄的早先，但是以外还不曾推断单单期望的焦虑 L 肝细胞核 GLP-1 的法则。

可以想象，在期望 50 年，基因外科切除确实大幅提高一个最常的临床研究分析方法程度。通过基因外科切除高效所部，大肠高低血糖素在原通过基因外科切除高效所部（如利用腺病毒）转回到其它种类号的细胞核确实会避免减缓 GLP-1 排泄激增。

GIP 甲状腺素在减缓关键作用和组胺

由于其并不一定所需增强餐后焦虑大肠岛素在排泄的生理关键作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖本品。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 型号哮喘患儿当中即刻大肠岛素在排泄关键作用并不一定显著，甚至有报导 GIP 并不一定所需增高大肠高低血糖素在程度。在高低血糖动常为模型号当中，化学修饰的 GIP 化学化学合成很强一定的提高血糖现像，但并从不曾在 2 型号哮喘患儿当中进行时检验。

同时，在啮齿类动常为模型号当中，GIP 组胺并不一定所需强化大肠岛真诚解救高血压拓展，但同样地，这类化常为也尚为不曾在哮喘或高血压患儿当中进行时检验。鉴于 GIP 在即刻进大肠岛素在排泄和碳水化合常为沉积全面性不存在均相反的现像，我们必须肯定 GIP 甲状腺素在减缓关键作用或组胺能造就外科切除关键作用。

双/复合体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他肽类甲状腺素在也有降糖关键作用。在动常为模型号当中，抑制大肠高低血糖素在甲状腺素在并不一定所需强化高血压和大肠岛素在抵抗。虽然 GIP 和大肠高低血糖素在在 2 型号哮喘和高血压患儿当中的临床研究外科切除当中似乎并从不曾造就单单充分的论据，但在不久的将来这些甲状腺素在与 GLP-1 常为确实视为一种一新外科切除思路。通过产生融合肽，各种甲状腺素在可以复合体抑制或阻断。如胃泌酸通气素在不仅能抑制 GLP-1 也能抑制大肠高低血糖素在甲状腺素在。融合肽的化学合成使本品对各不相同甲状腺素在的吸引力最优化。

三重减缓关键作用可关键作主要用途 GLP-1、GIP 和大肠高低血糖素在甲状腺素在。仅仅来说，联合肽的关键作用应当不错，然而，由于性状甲状腺素在关键作用的一致性以及每种肽副关键作用的渐变，变动融合肽结构使BMI和低血糖操控大幅提高最佳效用仍很强一定的同样。另外的一个同样是临床研究年前研究成果向临床研究研究成果的过渡，由于不存在常为种的歧异，在体内当中所需变动与各不相同甲状腺素在吸引力密切关系的平衡以大幅提高最佳效用。

来自十二指肠的其它本品外科切除途径

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为最重要的很强肠即刻大肠素在关键作用的甲状腺素在，其它十二指肠来源的常为质也直接参与了糖和能量数学模型通气，从而视为期望的外科切除途径。如来源于 L 细胞核的甲状腺素在肽 YY（PYY）很强极强的减缓血糖的现像，确实为外科切除高血压和 2 型号哮喘提供另外的间接地。相反，由胃ε肝细胞核的神经细胞核在，并不一定所需即刻进杀戮。

因此，拮抗神经细胞核在的关键作用确实视为提高BMI的有效思路。其他胃肠甲状腺素在，如胃泌素在、大肠泌素在、胆管收缩素在、毛细血管活性肠肽以及输卵管腺苷酸环化酶抑制肽在生理含量下可以焦虑大肠岛素在排泄。因此，仅仅这些甲状腺素在可以主要用途 2 型号哮喘的外科切除。

最近有研究成果表明，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量增高和低血糖强化有关，确实是通过依赖性十二指肠内排泄 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 造就关键作用。因此，这些甲状腺素在也确实视为通过增高 GLP-1 的排泄大幅提高外科切除目的的潜在途径。再一，更为多的论据表明十二指肠乳糖的扭曲并不一定所需严重影响大肠岛真诚和葡萄糖。因此，通气十二指肠细菌的组成也确实视为期望 2 型号哮喘的外科切除思路。

从节食切除外科切除经验当中推断单单的本品外科切除思路

有大量 2 型号哮喘患儿通过外科切除使哮喘缓解，因此，有医生提单单外科切除可以作为 2 型号哮喘患儿甚至一些病态高血压患儿的有利的外科切除思路。但考虑到介入外科切除围切除期的平均寿命可能性、转化不好及其它并发症，我们并不一定认为在期望 50 年节食切除将在此之后拓展视为一种最常分析方法外科切除大法则。然而，以外的节食切除并不一定所需范本以后的研究成果，即拷贝术后体内的的甲状腺素在巨大变化情况的本品外科切除思路。

到以外为止，研究成果重点在于肠即刻大肠素在 GIP 和 GLP-1。揭示节食切除后哮喘缓解的组态确实最大限度确定其它潜在的保守外科切除思路的心理因素在。这些组态都有胃肠甲状腺素在排泄的扭曲、胃十二指肠转化和胆汁酸排泄以及十二指肠乳糖的巨大变化。此外，十二指肠排泄的细胞核因子，如成体细胞核生长因子 19 和 21，确实依赖性节食切除后低血糖的强化。应用于生物化学法则找到切除避免其它因子的巨大变化确实会有利于为了让强化低血糖和BMI。

基于肠即刻大肠素在外科切除的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 甲状腺素在减缓关键作用）的一直有效性，频发大肠腺炎、大肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆管炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验当中）的潜在可能性仅有引述。然而，在这全面性数据再一仍推断单单更佳的可能性收入比。

基于肠即刻大肠素在外科切除的期望预防性

以外，基于肠即刻大肠素在的外科切除主要局限于 2 型号哮喘，但各种研究成果仍然推断单单这些本品在其它预防性全面性有更为为狭小的期望。基于肠即刻大肠素在外科切除期望的一个具体预防性为糖耐量损害（IGT）或短时间低血糖损害（IFG）。仅有引述对于高血压和糖葡萄糖损害的群体，GLP-1 甲状腺素在减缓关键作用并不一定所需预防哮喘的频发，外科切除时间将近持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模实验指引 DPP-4 肽对糖葡萄糖紊乱的性状有潜在的效用。但 IFG 或 IGT 并从不曾公认为毫无疑问的结核病，因而也从不曾常规的本品外科切除指征，这也是这类群体本品外科切除的主要致使。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的界定或多或少理性，这种较也就是说的形态学法则在期望所需反思。

妊娠哮喘病患的女权、多囊卵巢遗传性女权、其它 2 型号哮喘的高危群体以及另一类结核病 NAFLD 和 NASH 也确实从肠即刻大肠素在外科切除当中讨价还价。

以外，高血压的频发和流行起来仍然大幅提高了流行起来病的程度。GLP-1 甲状腺素在减缓关键作用最近在均东欧国家被批文主要用途外科切除高血压，以后也有更为多这全面性的分析方法。GLP-1 甲状腺素在减缓关键作用现有的剂量和剂型号能否提高BMI将断言其为高血压的生年前外科切除法则。这种外科切除的潜在效用（一直BMI提高、解救哮喘和哮喘并发症都有肾脏事件）需在大型号临床研究实验当中有利于验证。但结核病早期的群体造就单单的效用确实并不一定在晚期组织损坏仍然拓展到不可逆转时注意到。

最近的一些研究成果表明，可以作为 1 型号哮喘患儿大肠岛素在外科切除的辅助外科切除强化患儿低血糖操控。这种联合外科切除在期望 50 年是否并不一定所需在此之后应用于还将取决于在其它全面性是否其余均，如免疫外科切除或闭环大肠岛素在给药系统设计。

基于肠即刻大肠素在外科切除的各种肾脏结局的研究成果以外正在进行时。如果这些研究成果结果推断有肾脏全面性的讨价还价，即使低血糖从不曾显著歧异，基于肠即刻大肠素在的本品确实在结核病外科切除当中分析方法最常。然而，到以外为止已完成的肾脏结局实验不曾推断单单 DPP-4 肽有显著的心脏管控关键作用，均或许确实是研究成果设计、病人选取和实验持续时间的或许。一直外科切除或 GLP-1 化学化学合成是否也造就如此现在还尚为不明确。

再一，神经神经性病变期望确实视为基于肠即刻大肠素在外科切除的一个预防性。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经神经性结核病的动常为模型号当中病毒学和机能得到强化。最近，也有引述帕金森病患儿的思绪和运动障碍也或多或少强化，从而指引基于肠即刻大肠素在疗法在这一层面的外科切除前瞻性。

如何有利于提高肠即刻大肠素在层面今后的研究成果？

自 GLP-1 首次断定为大肠岛素在即刻泌剂已以年前 30 年。许多生理学的认识和外科切除法则来自于一些框架研究成果。然而，有关 GLP-1 最常的生常为学现像当中许多关键问题将在期望得到解答。期望 50 年，我们希望认单单更为多基于 GLP-1 及关的肽连续性的外科切除法则，随着预防性的范围增加而不再局限降糖外科切除，根据患儿的所需选取最佳的外科切除法则。以年前仍然注意到了许多引人注目的结果，期望一些意料之外的推断单单确实更为加即刻进该层面的有利于拓展。

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编辑： 杨茜