Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键成果年度回顾

眼疾应用极其重要十分困难本年谈及为我们显现了在过去的 2018 年中所所取得的极其重要十分困难，在这些文章中所，该应用的主要专家描述了他们挑选的本本年 3-5 项极其重要十分困难，简述了它们的针灸阻碍，以及对这两项和未来研究工作的阻碍。

该本年谈及离线发表于风湿应用权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（阻碍因子 IF：15.661）上，小编将随身携带您领略眼疾应用第梯队十分困难的精彩内容。

1-哮喘的预防性和疗程

2018 年，哮喘头痛的疗程取得了重大十分困难，注意到了一种一新由医生主导的增大血液钠的行政方法，并有证据说明别嘌呤醇可能会比非布司他具有更好的心腹腔可靠普遍性。

极其重要十分困难：

以医生为主导的医疗可以改善关节黏膜状的治果，而且具有成本品质 1

非布司他在哮喘和冠心病症状中所应慎重应用于 2

IL-1β酶抑制剂皮尔斯单抗可以预防性哮喘头痛而不改变血液钠水平 3

哮喘的行政要求

编号

推荐观点

1

医疗执法人员无需透过医疗无关文档，作好症状基础教育文书工作

医疗执法人员应用于眼疾学会血液钠要求透过达标疗程，进而透过有效的哮喘行政

解决症状对结核病的看法，并向他们透过有关哮喘的普遍性质、原因、关联、后果和疗程设计方案的文档

2

分析报告哮喘的更为严重程度和并发症

哮喘的更为严重程度可以通过哮喘石质的假定或影像学上的侵蚀来分析报告

对高血压、癌症、慢普遍性肾脏结核病、冠心病、心腹腔疾病等共病应透过筛查和适当疗程

3

设定血液钠分子量的目标

一般症状 6u2009mg/dl

哮喘石质哮喘、侵蚀普遍性关节黏膜状 5 mg/dl

4

开始降钠疗程

根据假定的并发症选择增大钠疗程和是从疗程的低剂量

应用于别嘌呤醇作为梯队疗程

非布司他疗程同时假定冠心病的症状无需要慎重

确保症状对可能会在开始增大钠疗程之后频繁再次发生的哮喘头痛有持续普遍性，有预防性哮喘头痛的行动计划

5

监测血液钠和硫酸铜钠疗程以即便如此

每月监测血液钠，直到即便如此

频繁的随访症状可能会有助于坚持疗程

确保降钠疗程更进一步

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考文献：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会糖类是 RA 潜在的抑制剂疗程唯一可

长期以来细胞会糖类一直是病理学的第梯队，但在过去的十年中所，我们逐渐预见细胞会生功用能量学在调控病菌细胞会功能方面的层面。2018 年的系统设计研究工作从未强调细胞会糖类是类风湿哮喘的潜在疗程靶点。

如何通过新陈糖类来调控黏膜的呢？示例我们来看类风湿哮喘 (RA) 中所细胞会糖类调控上皮细胞和病菌细胞会的黏膜步骤，如下图所示。己糖还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 激活 RA 关节成纤维细胞会的集滑表皮细胞会的蹂躏普遍性。通过丙酸抗原 GPR91 游离的丙酸抑制病菌细胞会的腹腔生成，通过低氧抑制因子 1α(HIF1α) 调控腹腔上皮细胞激酶 (VEGF) 生成。单核巨噬细胞会中所灭活糖类糖苷还原酶 3β(GSK3β) 造成了糖酵解和氧化磷酸化缩减，活普遍性氧生成缩减，线粒体表皮电位缩减，线粒体无关表皮的构成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要十分困难：

成纤维细胞会的集滑表皮细胞会超糖酵解，表达大量己糖还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，激活其蹂躏环境因素；阻绝 HK2 是一种一新疗程策略 1

通过丙酸抗原 GPR91 摄取的丙酸抑制病菌细胞会的腹腔生成环境因素，通过低氧抑制因子 1α激活腹腔上皮细胞激酶分泌，造成了迁至、蹂躏和腹腔萌发缩减 2

在类风湿普遍性哮喘和冠状动脉结核病中所，糖类糖苷还原酶 3β唯一可激活依赖于内质网到线粒体转运钙，巨噬细胞会的糖类社会活动缩减 3

参考文献：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 头痛系统设计中所微生功用组的作用

全面普遍性狼疮（SLE）是多心脏自身病菌结核病的体现，它是由宿主防御唯一可的过度活化和对最基本的生命一组部分的病菌识别引来。在 2018 年，消化系统设计病菌和候选病原体的失调扩张成为 SLE 头痛系统设计中所最第梯队的极其重要十分困难。

极其重要十分困难：

在狼疮易感小鼠和全面普遍性狼疮 (SLE) 症状亚群中所，病原体从十二指肠转移到脾脏，可能会驱动抗病毒无关遗传的表达和自身病菌反应的显现出 1

对核糖体 Ro60 的原始大肠杆菌共栖同源功用透过病菌启动，可使易感有机体显现出生理自身病菌和结核病无关的自身病菌 2

与湿综合征症状相似，SLE 症状消化系统设计微生物丰富普遍性依赖于；相比之下，这两组症状的呼吸道微生物一组有较大相异 3

示例是可能会引来 SLE 头痛的病菌生功用系统设计示意图：在心理健康人群中所，消化系统设计屏障完好，由多种功用种一组的消化系统设计微生物处于动态平衡状态状态。再次发生明显的全面普遍性狼疮 (SLE) 可能会与消化系统设计微生物丰富普遍性依赖于和消化系统设计屏障受损有关，从而造成了许多相异的微生物无关的病菌失调。大肠杆菌转移到引流淋巴结和脾脏可造成了芳基乙烯抗原 (AhR) 系统设计的激活、I 型抗病毒 (IFN) 无关遗传的表达缩减以及自身病菌反应的显现出。早期消化系统设计定植构成 B 细胞会库，并且有助于微生功用群功用种的平衡状态和对涉及自身病菌头痛机理的人类自身复合物的大肠杆菌直向同源功用的敏感普遍性。渗透到于大肠杆菌直系同源功用可以引来自身病菌反应（例如核糖核细胞 Ro60）的显现出。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考文献：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进占天然 Wnt 酶抑制剂来优化疗程

Wnt 信号传导唯一可是目前用于穿孔质疏松症的合成糖类药物的目标。2018 年的研究工作揭示了更多关于内源普遍性控制 Wnt 无关信号传导的文档，包括天然 Wnt 抑制系统设计和一新合成糖类信号通路，可以用来克服这两项疗程随身携造成的面对。

极其重要十分困难：

内源普遍性 Wnt 酶抑制剂在穿孔中所的上调，这可能会是抗硬化细胞药物的合成糖类作用的平台期原因，也可能会是抗 Dickkopf 无关细胞 1 药物的有限功效的原因 1-2

Wnt1 信号通路可能会是一种一新低密度脂细胞抗原无关细胞 5 (LRP5) 独立的合成糖类唯一可 3

以前认为鞘尿素醇-1-戊醇是衍生命体因子，现在可能会是抗游离疗程的靶点 4

针对精华 Wnt 信号传导的药物随身携造成的面对有很多：针对低密度脂细胞抗原无关细胞 5 (LRP5) 激活的 Wnt 信号转导 (Wnt/LRP5 信号转导) 的抗硬化剂疗程的初始低剂量虽然是合成糖类的，但会引来天然 Wnt 酶抑制剂的上调，并在后续相同低剂量的疗程中所被变形。随着时间的推移，这种上调抑制了疗程的合成糖类作用，造成了「疗程平台」。2018 年确定了包含 Wnt 信号转导和鞘尿素醇-1-戊醇信号唯一可在内的合成（或半合成）信号唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 酶抑制剂上调的限制亦然不明了。进占 Wnt 酶抑制剂上调的其他方法是阻绝多种酶抑制剂或引入无疗程期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考文献：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择普遍性 JAK 酶抑制剂时代的到来

Janus 还原酶（JAK）酶抑制剂（jakinibs）通过大量细胞会因子抑制剂下游信号传导，可有效疗程自身病菌普遍性结核病和风湿普遍性结核病。现在从未研发出一新 JAK 酶抑制剂，可以选择普遍性抑制有机体 JAK 细胞会唯一可，以外更窄细胞会因子对光，但这些酶抑制剂与现有药功用相比如何？

极其重要十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择普遍性酶抑制剂，在银屑病哮喘的疗程中所显著，且没有意想不到的可靠普遍性问题 1

非甾体类非甾体无效的强直普遍性脊柱黏膜状采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期的测试证明选择普遍性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的有效普遍性 3-4

参考文献：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇